Name: Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Schwangerschaft
ISBN: 978-3-86395-233-4

Sonja Knop

Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Schwangerschaft

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The clinical trial on medicinal products stands in the area of conflict between important scientific progress in favour of future patients on the one hand and the necessary protection of human subjects on the other hand. This conflict grows more acute when vulnerable persons – like pregnant women – are included in medical research. Whereas there are specific regulations for minors or incapacitated persons in the German Medicinal Products Act, legal regulations for the inclusion of pregnant women are missing. Based on this uncertain legal situation solutions are developed, which will show a way out of the dilemma. Insofar as the applicable law does not provide a handle for this problem, a need for reform is shown.

Die klinische Prüfung von Arzneimitteln steht im Spannungsfeld zwischen dem wichtigen wissenschaftlichen Fortschritt zugunsten künftiger Patienten auf der einen und dem notwendigen Schutz der Probanden auf der anderen Seite. Dieses Spannungsverhältnis spitzt sich zu, wenn vulnerable Personen – wie schwangere Frauen – in die klinische Erprobung von Arzneimitteln einbezogen werden. Während das AMG für Minderjährige oder andere einwilligungsunfähige Personen besondere Regelungen zur Teilnahme an klinischen Prüfungen vorsieht, fehlen gesetzliche Vorgaben zur Einbeziehung von Schwangeren. Ausgehend von dieser unsicheren Rechtslage werden Lösungsansätze entwickelt, die einen Ausweg aus dem Dilemma weisen. Soweit das geltende Recht hierfür keine Handhabe bietet, wird der Reformbedarf aufgezeigt.

Language

German

ISBN

978-3-86395-233-4

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Vorwort

Inhaltsübersicht

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Einführung

§ 1 Einleitung und Problemdarstellung

A. Bedeutung und Problemgehalt des Themas

B. Gegenstand der Untersuchung

I. Ziel und Grundthese

II. Thematische Eingrenzung

III. Gang der Erörterung

Kapitel 1: Grundlagen und Begriffsklärungen

§ 2 Begriffsklärungen

A. Schwangerschaft und Nasciturus

B. Medizinische Forschung mit Menschen

C. Arzneimittel

D. Klinische Prüfung von Arzneimitteln

I. Zweck der klinischen Prüfung

II. Die Phasen der klinischen Prüfung

III. Methoden der klinischen Prüfung

§ 3 Verfassungsrechtliche Grundlagen

A. Grundrechte der Schwangeren

I. Menschenwürdegarantie

1. Rechtswirkungen der Menschenwürdegarantie

2. Sinngehalt der Menschenwürdegarantie

a) Positive Begriffsbestimmung

aa) Leistungstheorie

bb) Anerkennungs- oder Kommunikationstheorie

cc) Wert- oder Mitgifttheorien

b) Negative Begriffsbestimmung

aa) Objektformel

bb) Demütigung

cc) Rechtsprechungspraxis des Bundesverfassungsgerichts

c) Stellungnahme

II. Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit

III. Allgemeines Persönlichkeitsrecht

1. Körperbezogenes Selbstbestimmungsrecht

2. Recht auf informationelle Selbstbestimmung

IV. Religions-, Weltanschauungs- und Gewissensfreiheit

B. Rechtspositionen des Nasciturus

I. Menschenwürdegarantie und Recht auf Leben

1. Wortsinn

2. Systematische Auslegung

3. Historische Auslegung

4. Teleologische Auslegung

5. Rechtsprechungspraxis des Bundesverfassungsgerichts

6. Menschenwürde- und Lebensschutz des Nasciturus im rechtswissenschaftlichen Schrifttum

a) Beginn des Lebens und der Menschenwürde

b) Schutz durch die objektiv-rechtliche Werteordnung

c) Abgestufter Grundrechtsschutz

d) Subjektiv-rechtlicher Schutz

7. Stellungnahme

II. Recht auf körperliche Unversehrtheit

III. Allgemeines Persönlichkeitsrecht

C. Elternrechte

D. Grundrechte des Sponsors und des Prüfarztes

I. Wissenschafts- und Forschungsfreiheit

II. Berufsfreiheit

§ 4 Abgrenzungen

§ 4 Abgrenzung der klinischen Arzneimittelprüfung von der Heilbehandlung und dem Heilversuch

A. Allgemeine Voraussetzungen der Heilbehandlung

I. Medizinische Indikation und Behandlung lege artis

II. Informierte Einwilligung

1. Einwilligung bei einwilligungsfähigen, volljährigen Patienten

2. Einwilligung bei einwilligungsunfähigen, volljährigen Patienten

3. Einwilligung bei minderjährigen Patienten

4. Mutmaßliche Einwilligung

5. Aufklärung

B. Allgemeine Voraussetzungen des Heilversuchs

C. Besondere Voraussetzungen durch den Arzneimitteleinsatz

I. Einsatz eines Arzneimittels innerhalb der Zulassung

II. Einsatz eines noch nicht zugelassenen Arzneimittels

III. Einsatz von zugelassenen Arzneimitteln außerhalb der Zulassung

IV. Besondere Aufklärungspflichten

D. Tabellarische Übersicht: Voraussetzungen der Heilbehandlung und des Heilversuchs

§ 5 Prinzipien der medizinischen Forschung

A. Fürsorge- und Nichtschadensprinzip

I. Wissenschaftliche Qualität medizinischer Versuche

II. Nutzen-Risiko-Abwägung

1. Nutzen

2. Risiko

3. Nutzen-Risiko-Verhältnis

B. Gerechtigkeitsprinzip

I. Ein- und Ausschlusskriterien medizinisch-wissenschaftlicher Versuche

II. Subsidiaritätsprinzip

C. Prinzip der Autonomie

I. Freiwilligkeit

II. Informierte Einwilligung

D. Das prozedurale Prinzip der Begutachtung durch eine Ethik-Kommission

Kapitel 2: Grundkonstanten der Legitimation klinischer Prüfungen mit Schwangeren

§ 6 Analyse ethischer Leitlinien und rechtlicher Regelungen

§ 6 Analyse ethischer Leitlinien und rechtlicher Regelungen zur klinischen Prüfung mit Schwangeren

A. Inhaltliche Anforderungen und Bindungswirkungen der einzelnen Regelungen an die klinische Prüfung mit Schwangeren

I. Ausgewählte internationale Rechtsquellen zur klinischen Prüfung

1. Regelungen der Weltgesundheitsorganisation

a) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products (WHO-GCP-Guidelines)

b) Operational Guidelines for Ethics Committees That Review Biomedical Research

c) Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP): Guidance for Implementation (WHO-GCP-Handbook)

2. Regelungen des Europarates

a) Empfehlung betreffend Medical Research on Human Beings

b) Biomedizinkonvention

c) Zusatzprotokoll biomedizinische Forschung der Biomedizinkonvention

d) Leitfaden für Mitglieder Medizinischer Ethikkommissionen (REC) (CDBI-Leitfaden-REC)

3. Empfehlungen von Nichtregierungsorganisationen

a) Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes

b) International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects des Rats für Internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaft (CIOMS-Guidelines)

c) Regelungen der International Conference in Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

II. Ausgewählte Regelungen der Europäischen Union

1. Richtlinien der Europäischen Union

a) Richtlinie 2001/20/EG

b) Richtlinie 2001/83/EG

c) Richtlinie 2005/28/EG

2. Regelungen des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur

a) Note for Guidance on Good Clinical Practice (CHMP/ICH-GCP-Guideline)

b) Note for Guidance on General Considerations for Clinical Trials (CHMP/ICH-General Considerations-Guideline)

c) Guideline on the Exposure to Medicinal Products During Pregnancy: Need for Post Autorisation Data des CHMP (CHMP-Pregnancy-Guideline)

d) Guideline on Risk Assessment of Medicinal Products on Human Reproduction and Lactation: from Data to Labeling des CHMP (CHMP-Reproduction-Guideline)

III. Ausgewählte deutsche Rechtsgrundlagen für die klinische Prüfung

1. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG)

2. Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-V)

3. Arzneimittelprüfrichtlinien

4. Dritte Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts

5. Bekanntmachung der Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln des Bundesministers für Gesundheit (BMG-Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung)

IV. Tabellarische Übersicht über die Anforderungen der Regelungen an die klinische Prüfung mit Schwangeren

B. Gemeinsamkeiten und Abweichungen der ethischen Leitlinien und rechtlichen Regelungen

C. Regelungen mit besonderer Bindungswirkung

D. Zusammenfassung

§ 7 Der Nasciturus als Versuchsteilnehmer

§ 7 Der Nasciturus als Versuchsteilnehmer der klinischen Prüfung

§ 8 Relative Grenzen der klinischen Prüfung

§ 8 Relative Grenzen der klinischen Prüfung mit Schwangeren

A. Nutzen-Risiko-Abwägung

I. Der Nutzen für die betroffene Person i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG

1. Eigennutzen

2. Gruppennutzen

3. Fremdnutzen

4. Übersicht über die Nutzeneinteilung

II. Vorhersehbare Risiken und Nachteile der betroffenen Person i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG

1. Eigenrisiken

2. Fremdrisiken

3. Übersicht über die Risikoeinteilung

III. Voraussichtliche Bedeutung des Arzneimittels für die Heilkunde i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG

IV. Ärztlich vertretbares Nutzen-Risiko-Verhältnis i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG

V. Fazit

B. Einwilligung und Aufklärung

I. Einwilligung zu Eingriffen in die körperliche Integrität der Mutter

II. Einwilligung zu Eingriffen in die körperliche Integrität des Nasciturus

1. Einwilligungsbedürfnis

2. Die sorgerechtliche Einwilligung als Grenze der Dispositionsbefugnis der Mutter

a) Behandlungszwang der Mutter zu Gunsten des Kindes

b) Behandlungsverbot der Mutter

c) Zwischenergebnis

3. Entscheidungszuständigkeit bei der sorgerechtlichen Einwilligung

a) Sorgerecht bei ungeborenen Kindern

b) Alleinentscheidungszuständigkeit der Mutter

aa) Alleinentscheidungsrecht bei Versagung der Behandlung

bb) Alleinentscheidungsrecht bei der Zustimmung zu der Behandlung

c) Entscheidung bei Dissens

4. Fazit

III. Sonderproblem: Minderjährigkeit oder Einwilligungsunfähigkeit der Schwangeren

1. Einwilligung für die minderjährige Schwangere

2. Einwilligung für die einwilligungsunfähige, volljährige Schwangere

3. Stellvertretende Einwilligung für den Nasciturus

a) Elterliche Sorge bei Minderjährigkeit der Schwangeren

b) Elterliche Sorge bei Einwilligungsunfähigkeit der Schwangeren

IV. Aufklärung

§ 9 Absolute Grenzen kraft Vulnerabilität

A. Vulnerabilität

I. Bezugspunkt Vulnerabilität

II. Der Nasciturus als vulnerable Versuchsperson

III. Die schwangere Frau als vulnerable Versuchsperson

B. Subsidiarität

C. Weitere Schutzkriterien aufgrund körperlicher Vulnerabilität

D. Grenzen der klinischen Prüfung durch die Menschenwürde des Nasciturus

I. Für den Nasciturus eigennützige oder zukünftig potenziell eigennützige klinische Prüfungen

II. Für den Nasciturus gruppen- und fremdnützige klinische Prüfungen

1. Übertragung des Schutzes minderjähriger Forschungsteilnehmer

2. Individueller Bewertungsmaßstab für den Schutz des Nasciturus

a) Klinische Prüfungen mit direktem oder zukünftigem potenziellem Eigennutzen für die schwangere Frau

b) Fremdnützige Studien

c) Für den Nasciturus rein gruppennützige klinische Prüfungen

III. Finanzielle Interessen bei klinischen Prüfungen

E. Besondere Schutzkriterien aufgrund eingeschränkter Selbstbestimmung der Schwangeren

I. Volljährige, einwilligungsfähige Schwangere

II. Minderjährige oder einwilligungsunfähige Schwangere

Kapitel 3: Einschluss schwangerer Frauen in klinische Prüfungen nach dem geltenden Arzneimittelrecht

§ 10 Die Studientypen der klinischen Prüfung mit Schwangeren

§ 10 Die Studientypen der klinischen Prüfung mit Schwangeren unter den konkreten Anforderungen des Arzneimittelgesetzes

A. Mögliche Studientypen

B. Allgemeine Voraussetzungen des § 40 Abs. 1 S. 1 AMG

C. Teilnehmerspezifische Voraussetzungen des AMG

I. Gesunde, einwilligungsfähige, volljährige Schwangere

1. Nutzen-Risiko-Abwägung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG

a) Studientyp (1): Mutter und Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

b) Studientyp (2): Mutter und Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen Krankheiten von ungeborenen Kindern

c) Studientyp (3): Mutter gesund, Nasciturus einschlägig krank, Arzneimittel gegen Krankheiten von ungeborenen Kindern

2. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung

3. Einwilligung in die Erhebung und die Verarbeitung von personenbezogenen Daten

4. Tabellarische Gesamtübersicht zu den teilnehmerspezifischen Voraussetzungen der Studientypen (1)-(3)

II. Einschlägig kranke, einwilligungsfähige, volljährige Schwangere

1. Nutzen-Risiko-Abwägung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG i.V.m. § 41 Abs. 1 AMG

a) Studientyp (4): Mutter einschlägig krank, Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

b) Studientyp (5): Mutter einschlägig krank, Nasciturus einschlägig krank, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

2. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung und datenschutzrechtliche Einwilligung

3. Tabellarische Gesamtübersicht zu den teilnehmerspezifischen Voraussetzungen der Studientypen (4)-(5)

III. Gesunde, minderjährige Schwangere

1. Nutzen-Risiko-Abwägung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG i.V.m. § 40 Abs. 4 Nr. 1, Nr. 4 AMG

a) Studientyp (6): Mutter und Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

b) Studientyp (7): Mutter und Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten von Minderjährigen

c) Studientyp (8): Mutter und Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen Krankheiten von ungeborenen Kindern

d) Studientyp (9): Mutter gesund, Nasciturus einschlägig krank, Arzneimittel gegen Krankheiten von ungeborenen Kindern

2. Subsidiaritätsprinzip nach § 40 Abs. 4 Nr. 2 AMG

3. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung

4. Einwilligung in die Erhebung und Verarbeitung von personenbezogenen Daten

5. Keine unzulässige Vorteilsgewährung nach § 41 Abs. 4 Nr. 5 AMG

6. Tabellarische Gesamtübersicht zu den teilnehmerspezifischen Voraussetzungen der Studientypen (6)-(9)

IV. Einschlägig kranke, minderjährige Schwangere

1. Nutzen-Risiko-Abwägung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG i.V.m. § 41 Abs. 2 AMG

a) Studientyp (10): Mutter einschlägig krank, Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten von Minderjährigen

b) Studientyp (11): Mutter einschlägig krank, Nasciturus einschlägig krank, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten von Minderjährigen

2. Subsidiaritätsprinzip nach § 40 Abs. 4 Nr. 2 AMG ggf. i.V.m. § 41 Abs. 2 S. 1 Nr. 2 b AMG

3. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung und datenschutzrechtliche Einwilligung

4. Keine unzulässige Vorteilsgewährung nach § 40 Abs. 4 Nr. 5 AMG

5. Tabellarische Gesamtübersicht zu den teilnehmerspezifischen Voraussetzungen der Studientypen (10)-(11)

V. Einwilligungsunfähige, volljährige Schwangere

1. Nutzen-Risiko-Abwägung nach § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG i.V.m. § 41 Abs. 3 Nr. 1 AMG

a) Studientyp (15): Mutter einschlägig krank, Nasciturus gesund, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

b) Studientyp (16): Mutter einschlägig krank, Nasciturus einschlägig krank, Arzneimittel gegen allgemeine oder schwangerschaftsspezifische Krankheiten

2. Einwilligung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung

3. Einwilligung in die Erhebung und Verarbeitung von personenbezogenen Daten

4. Subsidiaritätsprinzip nach § 41 Abs. 3 Nr. 3 AMG i.V.m. § 40 Abs. 4 Nr. 2 AMG

5. Keine unzulässige Vorteilsgewährung nach § 41 Abs. 3 Nr. 4 AMG

6. Tabellarische Gesamtübersicht zu den teilnehmerspezifischen Voraussetzungen der Studientypen (15)-(16)

D. Weitere allgemeine Voraussetzungen des § 40 Abs. 1-3 AMG

I. Prüfungsbeginn § 40 Abs. 1 S. 2 AMG

1. Bewertung der Ethik-Kommission

2. Genehmigung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder das Paul-Ehrlich-Institut

II. Sponsor § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 AMG

III. Arzneimittel mit genetisch verändertem Organismus § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 a AMG

IV. Untergebrachte Personen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG

V. Prüfer, Prüfeinrichtung und Arztvorbehalt § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 5, Nr. 9 AMG

VI. Pharmakologisch-toxikologische Prüfung § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 6 und 7 AMG

VII. Probandenversicherung § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 8, Abs. 1 b, Abs. 3 AMG

§ 11 Sonderproblem: Einsatz von Placebo

A. Allgemeine Bedingungen des Einsatzes von Placebo im Rahmen der Kontrollgruppe

I. Placebo-Anwendung bei einwilligungsfähigen Volljährigen

II. Placebo-Anwendung bei Minderjährigen

III. Placebo-Anwendung bei einwilligungsunfähigen Erwachsenen

B. Besonderheiten der Placebogabe bei der klinischen Prüfung mit Schwangeren

I. Placebokontrolle im add-on-Design

II. Reine Placebokontrolle

C. Einwilligung und Aufklärung

Kapitel 4: Resümee: Reformbedarf des AMG

§ 12 Regelungsdefizite und Regelungsvorschlag

§ 13 Ausblick

Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse

Anhang

A. WHO, Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP): Guidance for Implementation, 2005 (Auszug)

B. Empfehlung des Ministerkomitees des Europarates, Recommendation No. R (90) 3 of the Committee of Ministers to Member States Concerning Medical Research on Human Beings, 1990 (Auszug)

C. Europarat, Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine, Concerning Biomedical Research v. 25.01.2005, CETS Nr. 195 (Auszug)

D. Europarat, Explanatory Report to Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine, Concerning Biomedical Research v. 25.01.2005, CETS Nr. 195 (Auszug)

E. Steering Committee on Bioethics (CDBI), Guide for Research Ethics Committee Members v. 07.02.2011, CDBI/INF(2011)2 (Auszug)

F. CIOMS, International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, 2002 (Auszug)

G. Richtlinie 2001/83/EG (Auszug)

H. CHMP, Note for Guidance on General Considerations for Clinical Trials, (CPMP/ICH/291/95), v. März 1998 (Auszug)

I. CHMP, Note for Guidance on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trails and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95), v. Juni 2009 (Auszug)

J. CHMP, Guideline on the Exposure to Medicinal Products During Pregnancy: Need for Post Autorisation Data, (EMEA/CHMP/313666/2005), v. 14.11.2005 (Auszug)

K. CHMP, Guideline on Risk Assessment of Medicinal Products on Human Reproduction and Lactation: from Data to Labeling, (EMEA/CHMP/203927/2005), v. 24.07.2008 (Auszug)

L. Allgemeine Verwaltungsvorschriften zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Auszug)

M. BMJFFG, Bekanntmachung von Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln v. 09.12.1987 (Auszug)

N. Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (Auszug)

Literaturverzeichnis

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